Terapie emergenti nella Sclerosi Multipla

Stanno per arrivare o sono appena in commercio una serie di nuovi farmaci per la prevenzione delle ricadute. Sono purtroppo in parte problematici per i loro profili di sicurezza.

Dimetil fumarato (Tecfidera®): farmaco innovativo nella sclerosi multipla in quanto orale con buona efficacia, probabilmente migliore di quella degli interferoni e del glatiramer. Essendo un derivato del normale metabolismo cellulare sembra avere un buon profilo di sicurezza. Ha comunque effetti collaterali frequenti come reazioni cutanee (flushing/rossore) e disturbi gastrointestinali. Ha avuto l'autorizzazione europea per la messa in commercio, ma sono ancora in via di definizione questioni di brevetto che ne ritardano per ora la commercializzazione.

Teriflunomide (Aubagio®): farmaco orale che può essere impiegato al posto degli interferoni o del glatiramer nella sclerosi multipla recidivante-remittente. Ha efficacia probabilmente comparabile ed è una molecola già ampiamente usata in reumatologia sotto forma del suo precursore levoflunamide. Il suo vantaggio principale è la comodità di assunzione: non più iniezioni, ma una sola capsula orale al giorno. Gli svantaggi sono la potenziale epatotossicità con la necessità di controlli mensili delle transaminasi epatiche e un tempo di eliminazione molto protratto, fino a 2 anni. Ci sono metodi per accelerare l'eliminazione del farmaco, cui si può ricorrere per esempio nel caso di una gravidanza progettata. Gravidanze impreviste dovrebbero essere evitate per il potenziale teratogeno del farmaco e le non escluse difficoltà di eliminazione nel caso di una gravidanza imprevista.

Alemtuzumab (Lemtrada®): anticorpo anti-linfociti che causa una forte deplezione degli linfociti T e B in circolo. Utilizzato da anni nella terapia della leucemia cronica, è stato nel 2012 ritirato dal mercato per poi essere riproposto a prezzo moltiplicato nella sclerosi multipla (lo stesso metodo usato nel recente caso Avastin - Lucentis). Ha elevata efficacia, ma anche effetti collaterali frequenti e in parte seri: circa il 40% dei pazienti trattati sviluppa immunopatie tiroidee, per complicanze ematologiche e renali si sono verificati casi di morte durante le sperimentazioni cliniche. La terapia richiede perciò un preciso programma di monitoraggio con controlli mensili del sangue ed esame dell'urina, che devono essere assicurati per 4 anni dopo l'ultima infusione. Lo schema di terapia consiste in una serie di 5 infusioni giornaliere per iniziare e 3 infusioni un anno dopo. Per la sua sostenuta e prolungata attività immunosoppressiva non è una terapia che può essere terminata o modificata con facilità e non è ben chiaro oggi come procedere nel caso di risposta terapeutica insufficiente. L'alemtuzumab può essere impiegato solo in pazienti con malattia molto attiva come definita su base clinica o radiologica. Non deve essere utilizzato in chi ha un percorso stabile o non ha segni di infiammazione attiva nella risonanza magnetica. E’ uno strumento terapeutico in più, riservato comunque a situazioni gravi dopo un’attenta valutazione e l’informazione dei pazienti sui rischi e le necessità di monitoraggio associati al suo uso. Per quanto riguarda la sicurezza e anche il reale beneficio del farmaco, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha recentemente espresso forti dubbi chiedendo una revisione del processo di approvazione per ora negata negli Stati Uniti. Secondo i revisori della FDA, alemtuzumab è associato a gravi problemi di sicurezza, potenzialmente fatali, che potrebbero rendere il farmaco non-approvabile negli Stati Uniti.

Laquinimod: sono ancora in corso studi clinici per completare la sua richiesta di autorizzazione. E' un immunomodulatore orale con un buon profilo di sicurezza e attività probabilmente comparabile agli interferoni. Il meccanismo d'azione è solo parzialmente noto. Vengono sottolineate le sue proprietà possibilmente neuroprotettive e sono in corso studi neuroradiologici per valutarne l'efficacia nel rallentare l'atrofia cerebrale.

Dal novembre 2011 è disponibile in Italia il primo farmaco immunomodulatore per via orale, il
fingolimod per ora riservato a pazienti con decorso recidivante-remittente con elevata attività di malattia nonostante terapia con beta-interferone oppure a pazienti con forme di malattia gravi ad evoluzione rapida. Richiede particolari precauzioni per possibili effetti indesiderati epatici, cardiologici e oculari. Qui si trova una descrizione dettagliata sulle indicazioni attuali del farmaco.

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La sclerosi multipla è una frequente causa di disabilità acuta e cronica in persone di giovane e media età. Generalmente si manifesta per la prima volta tra i 15 e i 50 anni con una massima incidenza in giovani adulti, colpendo due volte più donne che uomini. Non si conoscono cause specifiche, anche se fattori genetici sembrano coinvolti nella predisposizione a sviluppare la malattia. Anche pregresse infezioni virali possono rappresentare un fattore di rischio, sembra oggi sempre più evidente un ruolo del virus di Epstein Barr responsabile della mononucleosi.

Molto controverso dall’inizio il ruolo di una eventuale
insufficienza venosa (CCSVI) che sembra presente anche in persone sane e in altri disturbi neurologici. L’esperienza CCSVI oggi può essere considerata conclusa, almeno su base internazionale. Risultati come i risultati descritti inizialmente dal gruppo di Zamboni non sono stati replicati da molti altri gruppi nonostante un forte interesse. Nel recente congresso ECTRIMS a Copenhagen, una delle conferenze più importanti sulla sclerosi multipla, su più di 1000 contributi, solo quattro trattavano la CCSVI, descrivendo del resto risultati negativi e nel caso dell’angioplastica semmai soggettivi iniziali e non duraturi nel tempo. In conlusione più che altro un ipotesi che ha ricevuto smisurata attenzione amplificata da Internet dopo la pubblicazione di risultati poi non reproducibili.

La sclerosi multipla è dovuta alla nascita spontanea e acuta di circoscritti focolai infiammatori in cui il sistema immunitario promuove un attacco (reazione autoimmune) verso una proteina (mielina) del sistema nervoso centrale. L'infiammazione acuta rallenta la trasmissione degli impulsi elettrici lungo le connessioni nervose, preservandone comunque la struttura. Nei primi anni della malattia l'infiammazione spesso regredisce spontaneamente, con un conseguente miglioramento o una remissione completa dei sintomi. Per questa dinamica la forma clinica più frequente è quella a 'ricadute e remissioni'. Con un maggior numero di ricadute le remissioni sono meno complete, a causa di un danneggiamento anche strutturale del tessuto nervoso (il cosiddetto danno 'assonale' in quanto degenerano gli assoni che fanno parte dei neuroni stessi, il danno dei neuroni in seguito comporta atrofia cerebrale, una riduzione del volume cerebrale). In questo modo, in una parte dei pazienti si può manifestare un lento peggioramento anche senza nuove ricadute (decorso secondariamente cronico progressivo). Solo una minoranza dei pazienti presenta dalle prime fasi della malattia un peggioramento lento e continuo (decorso primariamente cronico progressivo). Le fasi progressive della malattia sono poco influenzate dalle terapie disponibili e sono perciò attualmente nel centro dell’interesse scientifico.

I sintomi della sclerosi multipla dipendono dalla localizzazione dei focolai infiammatori; possono essere colpite tutte le regioni del sistema nervoso centrale che contengono mielina (encefalo, nervi ottici e midollo spinale). Un frequente sintomo iniziale è un transitorio annebbiamento della vista di un occhio (neurite del nervo ottico o neurite retrobulbare). Altri sintomi frequenti sono la visione sdoppiata (diplopia), disturbi dell'equilibrio e della coordinazione dei movimenti (atassia), tremore, disturbi dell'articolazione delle parole (disartria), paralisi e spasticità muscolari e disturbi della sensibilità, con un'alterazione della sensibilità cutanea spesso accompagnata da formicolio o sensazioni sgradevoli al tatto. Mentre una parte dei pazienti ha poche ricadute e si stabilizza spontaneamente con scarsi sintomi o nessuno, in altri la malattia progredisce causando una graduale disabilità con la minaccia di una grave compromissione o perdita della capacità di camminare; possono, inoltre, verificarsi difficoltà del controllo della vescica e disturbi della funzione sessuale.

La diagnosi della sclerosi multipla avviene secondo criteri che sono stati ripetutamente modificati negli ultimi anni, essenzialmente richiede oltre alla presenza dei sintomi clinici la presenza di lesioni tipiche nella risonanza magnetica, mentre non è più considerata essenziale la presenza delle cosiddette 'bande oligoclonali', segno della produzione di autoanticorpi, nel liquor cerebrospinale. L’esame del liquor può comunque essere utile per rendere più sicura una diagnosi altrimenti dubbia, specie nelle forme primariamente progressive che si presentano con sintomi meno tipici. E’ inoltre utile per inquadrare la prognosi e il probabile sviluppo della malattia, la prognosi è più benigna se le bande sono negative. Bande oligoclonali positive dall’inizio oggi sono considerate un fattore di rischio per una progressione più veloce e possono orientare nella scelta della terapia di immunomodulazione.

La farmacoterapia dei sintomi acuti si basa sul controllo dell'infiammazione acuta con i corticosteroidi (preferibilmente per pochi giorni ad alto dosaggio, tradizionalmente endovena) che abbreviano la durata e accelerano la remissione dei sintomi. In questo modo si ha un minimo di effetti collaterali, al contrario di quello che avviene nella terapia prolungata con corticosteroidi, che non è indicata nella sclerosi multipla in quanto inefficace. Nei casi in cui sintomi acuti non regrediscono in modo sufficiente con la terapia cortisonica, la plasmaferesi (un tipo di dialisi che elimina gli anticorpi dal siero) può essere impiegata con dimostrato beneficio.

La ricerca clinica degli ultimi anni ha prodotto un significativo progresso nella dimostrazione dell'efficacia di farmaci preventivi diretti a ridurre la frequenza delle ricadute e a rallentare il decorso clinico. Sono farmaci immunomodulatori, perché riducono l'intensità con la quale il sistema immunitario attacca il sistema nervoso. Recenti studi indicano che un inizio precoce della terapia immunomodulatore è importante nel prevenire o ritardare lo sviluppo di nuove lesioni, sintomi e disabilità e che non è più giustificato un generale atteggiamento di 'attesa' prima di iniziare la terapia. Questo vale per la maggior parte dei casi di una 'sindrome clinica isolata - CIS' in quanto la grande maggioranza dei CIS evolvono in una sclerosi multipla definitiva. Vale poi in particolare nei casi che già all'esordio dimostrano un alto numero di lesioni o lesioni attive nella risonanza magnetica, anche quando i sintomi acuti sono in via di remissione. Di recente definizione e sempre più frequente per la frequenza con cui vengono effettuati oggi esami di risonanza magnetica la cosiddetta ‘RIS’, sindrome radiologica isolata in assenza di sintomi. Quale percentuale di RIS evolve verso la malattia e se eventualmente sono da trattare anche alterazioni solo radiologiche è in fase di studio.

I farmaci più frequentemente usati nella prevenzione delle ricadute e per ridurre l’accumulo di disabilità sono i
beta-interferoni, molecole fisiologiche già presenti nell'organismo che regolano le risposte immunitarie. Esistono varie preparazioni farmacologiche (beta-1a: Avonex®, Rebif®; beta-1b: Betaferon®, Extavia®) che sono state studiate in pazienti con forme a ricaduta e remissione; per una preparazione (Betaferon®) è stata dimostrata l'efficacia anche nelle forme secondariamente croniche progressive. Tutte le preparazioni riducono la frequenza delle ricadute, rallentano la progressione della malattia e riducono il numero di focolai infiammatori visibili con la risonanza magnetica. Un altro farmaco immunomodulatore è il copolimero 1 o glatiramer acetato (Copaxone®) che consiste di una miscela di aminoacidi i quali simulano la composizione di una proteina della mielina, riducendo così la reazione del sistema immunitario contro la mielina del sistema nervoso. Interferoni e glatiramer hanno efficacia comparabile, il vantaggio del glatiramer è di avere meno effetti collaterali degli interferoni e di essere una terapia in genere molto ben tollerata. Il glatiramer è effiace anche nelle fasi iniziali della malattia e può come gli interferoni essere impiegato come terapia precoce. Ancora più efficace è il natalizumab (Tysabri®), un anticorpo che inibisce la migrazione dei leucociti nel tessuto nervoso. Per il rischio di rari ma seri effetti collaterali il suo uso è limitato a pazienti che non hanno sufficiente beneficio con interferone o glatiramer o per casi ad evoluzione grave e rapida. Il natalizumab respinge sempre di più il mitoxantrone, farmaco chemioterapico finora usato con questa indicazione. In situazioni particolari si usano anche altri farmaci immunosoppressori (azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide) che bloccano globalmente la replicazione cellulare, rallentando così anche la reazione del sistema immunitario. Essendo farmaci potenzialmente tossici, usati anche nella chemioterapia dei tumori, sono riservati a casi di sclerosi multipla con progressione rapida e disabilitante che non rispondono sufficientemente ad un farmaco immunomodulatore. La selezione, prescrizione e il monitoraggio delle terapie immunomodulatori e immunosoppressive richiede particolare esperienza ed è (anche per il costo elevato delle terapie) riservata ai centri per la sclerosi multipla.



© 2014 Dr. Reinhard Wilhelm Prior
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