Sclerosi laterale amiotrofica (SLA): importante scoperta genetica
23 09 11
Circa il 5% dei casi di SLA è a trasmissione ereditaria diretta e finora sono stati identificati nelle varie famiglie colpite 5 geni diversi la cui mutazione o malfunzionamento causano la malattia (SOD1, TARDBP, FUS, OPTN, VCP). I geni finora noti sono responsabili di circa un quarto dei casi familiari, quindi di circa 1-2% dei casi totali. Si è ora aggiunto un nuovo gene (C9ORF72) che sembra responsabile di una parte più sostanziale, se non della maggior parte, dei casi familiari (metà dei casi familiari finlandesi, un terzo di quelli europei). Due indipendenti consorzi di ricerca internazionali (uno guidato dall'Università di Vancouver e dalla Mayo Clinic, l'altro da dipartimenti di ricerca dello statunitense National Institute of Health, con la partecipazione di una serie di importanti università e istituti europei - britannici, finlandesi, olandesi, italiani e tedeschi) hanno ora pubblicato la nuova scoperta sulla rivista Neuron.
C9ORF72 è il gene responsabile dei casi che già in precedenza erano stati localizzati sul cromosoma 9 e che causano sia SLA sia una demenza frontotemporale caratterizzata da depositi intraneuronali della proteina TDP-43, importante quando l'informazione genetica del DNA viene trascritta nelle proteine. E' molto interessante il tipo di anomalia genetica che porta alla neurodegenerazione: si tratta di una cosiddetta 'espansione' di un breve tratto del DNA del gene C9ORF72 (esattamente un tratto di soli sei acidi nucleici, la cui sequenza in individui sani è ripetuta fino a circa 20 volte ma in persone affette da SLA o demenza frontotemporale è ripetuta fino a 1.600 volte nello stesso punto di DNA). Questa ripetizione anomala probabilmente causa una trascrizione anomala della proteina o delle sue varianti oppure causa la precipitazione di RNA (sequenza di acidi nucleici intermedia tra DNA e proteina) nelle cellule con possibile tossicità sulla cellula stessa. Meccanismi tutti ancora da chiarire nei dettagli, com'è da chiarire anche la funzione fisiologica della proteina codificata da C9ORF72, finora completamente sconosciuta. Si sa solo che è presente nella maggior parte dei tessuti e nel cervello. Simili espansioni di sequenza DNA sono state trovate in altre malattie neurologiche come la distrofia muscolare miotonica, una variante della sindrome dell'X fragile con tremore e atassia e varie forme di atassia spino-cerebellare (SCA). Rappresentano un obiettivo molto importante dell'attuale ricerca genetica neurologica perché elemento centrale della degenerazione e infine della morte cellulare (che nel caso della SLA poi causa l’atrofia e paralisi dei muscoli, in quanto non più in contatto con i loro neuroni).
Cosiddetti “Nuclear RNA foci” (rossi) nei nuclei cellulari (blu) in un paziente con distrofia miotonica (immagine da Mankodi et al., Circulation Research, 2005).
La caratterizzazione di C9ORF72 come gene che causa la maggior parte dei casi di SLA familiari (che rappresentano una piccola minoranza dei casi totali) è importante perché documenta il legame genetico tra SLA e demenza frontotemporale e perché individua un nuovo obiettivo per il design di eventuali approcci terapeutici. Scoperte di geni nuovi comportano sempre anche nuove aperture di ricerca sulla maggioranza dei casi non familiari in cui questi geni non sono coinvolti come causa principale. Bisogna comunque dire che per le altre patologie sopra descritte, di cui si conoscono da molti anni simili meccanismi genetici, non è nato finora alcun approccio terapeutico concreto. La strada sarà purtroppo ancora molto lunga anche nel caso della SLA.
Ecco i due lavori appena usciti:
Renton et al
DeJesus-Hernandez et al
Cosiddetti “Nuclear RNA foci” (rossi) nei nuclei cellulari (blu) in un paziente con distrofia miotonica (immagine da Mankodi et al., Circulation Research, 2005). La caratterizzazione di C9ORF72 come gene che causa la maggior parte dei casi di SLA familiari (che rappresentano una piccola minoranza dei casi totali) è importante perché documenta il legame genetico tra SLA e demenza frontotemporale e perché individua un nuovo obiettivo per il design di eventuali approcci terapeutici. Scoperte di geni nuovi comportano sempre anche nuove aperture di ricerca sulla maggioranza dei casi non familiari in cui questi geni non sono coinvolti come causa principale. Bisogna comunque dire che per le altre patologie sopra descritte, di cui si conoscono da molti anni simili meccanismi genetici, non è nato finora alcun approccio terapeutico concreto. La strada sarà purtroppo ancora molto lunga anche nel caso della SLA.
Ecco i due lavori appena usciti:
Renton et al
DeJesus-Hernandez et al