Relazioni pericolose: le interazioni degli psicofarmaci
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Gli psicofarmaci possono alterare l'efficacia di altri farmaci assunti contemporaneamente, e vale anche il contrario: altri farmaci possono influire sull'efficacia degli psicofarmaci. Ma gli psicofarmaci interagiscono anche tra di loro. E' perciò importante ricordare alcuni principi e meccanismi fondamentali delle relative interazioni. Seguono qui alcune considerazioni di base e poi una descrizione con esempi più importanti delle principali classi di psicofarmaci (antidepressivi, antipsicotici e stabilizzanti dell'umore).
a cura del Dr. Reinhard Prior - Specialista e Docente di Neurologia
Studio di Neurologia Roma
Studio di Neurologia Bari
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Il sistema degli enzimi CYP
Gli enzimi del citocroma (CYP) si trovano in tutte le forme di vita. Sono enzimi intracellulari del fegato e sono elementari durante la detossificazione e eliminazione dei farmaci. Il metabolismo dei farmaci è mediato soprattutto da tre classi di enzimi CYP denominati CYP1, CYP2 e CYP3. Queste tre famiglie di enzimi effettuano il metabolismo di circa l'80% dei farmaci.
Un singolo enzima denominato CYP3A4 metabolizza il 30% di tutti i farmaci. Tra gli psicofarmaci metabolizza la quetiapina e la mirtazapina. CYP2D6 metabolizza molti antidepressivi e antipsicotici come ad es. fluoxetina, venlafaxina, aloperidolo e risperidone. CYP1A2 metabolizza olanzapina, clozapina e agomelatina. CYP2C19 metabolizza molti antidepressivi SSRI come escitalopram e sertralina, ma anche benzodiazepine come il diazepam. Altri enzimi coinvolti nel metabolismo degli psicofarmaci sono CYP2B6 e CYP2C9.
L'attività e l'efficacia degli enzimi CYP variano da persona a persona. Sono influenzate da fattori genetici e ambientali e soprattutto dall'assunzione contemporanea di altri farmaci che possono sia aumentarne sia ridurne l'efficacia in quanto possono indurre o reprimere l'attività di un singolo enzima CYP. Il fumo ad es. è un forte induttore di CYP1A2 e così rende meno efficace un farmaco metabolizzato da questo enzima.
Antidepressivi
La maggior parte degli antidepressivi è metabolizzata tramite enzimi CYP con una moltitudine di possibili interazioni. Alcuni antidepressivi reprimono il CYP; in particolare gli SSRI fluoxetina e paroxetina sono inibitori potenti di CYP2D6. Questo può portare a livelli plasmatici aumentati di altri farmaci metabolizzati da questo enzima. Se ad es. la paroxetina è assunta insieme a tamoxifene usato nella prevenzione di recidive di un cancro alla mammella, la paroxetina riduce il livello di tamoxifene con un aumento della mortalità. Antidepressivi come la fluoxetina che inibiscono CYP2C19 interferiscono con l'attivazione dell'antiaggregante clopidogrel e perciò possono causare un aumento di eventi ischemici nelle persone trattate con clopidogrel. La contemporanea assunzione di amitriptilina e fluoxetina può portare a livelli tossici di amitriptilina con potenziali esiti letali.
L'iperico è un caso particolare: nonostante sia spesso considerato un farmaco antidepressivo 'naturale' induce una moltitudine di enzimi non solo CYP ma anche di altri tipi come la glicoproteina P che è importante nel metabolismo di molti farmaci, così può essere ad es. ridotta l'efficacia dei contraccettivi ormonali se assunti contemporaneamente.
Un'interazione spesso non molto considerata nella routine di prescrizione è quella tra antidepressivi SSRI e FANS (antiinfiammatori non steroidei). L'assunzione di un antidepressivo SSRI da solo ha una lieve potenza anti-aggregante con un solo basso rischio di emorragia nel tratto gastrointestinale. Associando SSRI e FANS questo rischio si moltiplica. Lo stesso vale per la contemporanea assunzione di farmaci anticoagulanti sia tradizionali (coumadin) sia di tipo nuovo NOAK (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) con un potenziamento del rischio di emorragie anche serie.
Antipsicotici
Gli antipsicotici in genere hanno scarsa attività di induzione o inibizione CYP. Ci sono comunque effetti farmacodinamici (interazioni non dovute al metabolismo ma al potenziamento di un effetto sul meccanismo d'azione di un farmaco). Qui sono importanti soprattutto gli effetti anticolinergici (secchezza della bocca, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma, disturbi di memoria) causati sia da antidepressivi sia da antipsicotici che nella terapia psichiatrica spesso sono usati in combinazione. Molto importante anche una possibile alterazione dell'attività elettrica cardiaca: il prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma con rischio di aritmia cardiaca potenziato se antidepressivi e antipsicotici sono usati in contemporanea, in particolare in persone anziane che possono avere già di base un prolungamento QT. In questi casi è sempre prudente effettuare un ECG con determinazione del QT prima di iniziare le relative terapie o combinazioni di farmaci.
Stabilizzanti dell'umore
Il litio è lo stabilizzante dell'umore più efficace, spesso indispensabile, ad es. nella terapia del disturbo bipolare. Generalmente viene usato con troppa riserva per i suoi potenziali effetti tossici e perché richiede il monitoraggio di alcuni parametri (litiemia, funzionalità tiroidea e renale). Spesso è comunque ben tollerato senza effetti collaterali e sono spesso anche sufficienti dosaggi piuttosto bassi. Il litio è un elemento metallico e non un farmaco sintetizzato, è fisiologicamente presente nell'organismo a concentrazioni basse essendo coinvolto in molti processi fisiologici. Il litio non viene metabolizzato ma viene escreto direttamente dai reni. Le possibili interazioni sono di tipo farmacodinamico se è alterata la funzionalità renale, ad es. da diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone) o anti-ipertensivi inibitori ACE che riducono l'escrezione di litio con possibile accumulo e tossicità del litio stesso. Diuretici risparmiatori di potassio non alterano l'escrezione del litio, mentre altri diuretici come i diuretici dell'ansa (furosemide) aumentano l'escrezione del litio.
Carbamazepina, acido valproico e lamotrigina sono altre molecole efficaci come stabilizzanti dell'umore. La carbamazepina induce una moltitudine di enzimi CYP e la glicoproteina P e presenta un alto rischio di ridurre la funzionalità di una serie di farmaci tra cui i contraccettivi ormonali e della quetiapina. L'acido valproico inibisce CYP2C9 e riduce così il metabolismo ad es. della lamotrigina.
Ho qui descritto solo alcuni meccanismi principali di interazione tra farmaci e psicofarmaci. Le possibilità di interazione sono molte ed è impossibile ricordarle tutte anche prescrivendo psicofarmaci nella pratica quotidiana. Nel dubbio è sempre bene consultare le monografie dei farmaci o banche dati specifiche. Nella mia personale esperienza è molto ben fatta e completa la banca dati contenuta nella App "iFarmaci" disponibile su Iphone e recentemente anche su Mac che del resto è anche un ottimo, completo e sempre aggiornato prontuario farmaceutico.
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Il sistema degli enzimi CYP
Gli enzimi del citocroma (CYP) si trovano in tutte le forme di vita. Sono enzimi intracellulari del fegato e sono elementari durante la detossificazione e eliminazione dei farmaci. Il metabolismo dei farmaci è mediato soprattutto da tre classi di enzimi CYP denominati CYP1, CYP2 e CYP3. Queste tre famiglie di enzimi effettuano il metabolismo di circa l'80% dei farmaci.
Un singolo enzima denominato CYP3A4 metabolizza il 30% di tutti i farmaci. Tra gli psicofarmaci metabolizza la quetiapina e la mirtazapina. CYP2D6 metabolizza molti antidepressivi e antipsicotici come ad es. fluoxetina, venlafaxina, aloperidolo e risperidone. CYP1A2 metabolizza olanzapina, clozapina e agomelatina. CYP2C19 metabolizza molti antidepressivi SSRI come escitalopram e sertralina, ma anche benzodiazepine come il diazepam. Altri enzimi coinvolti nel metabolismo degli psicofarmaci sono CYP2B6 e CYP2C9.
L'attività e l'efficacia degli enzimi CYP variano da persona a persona. Sono influenzate da fattori genetici e ambientali e soprattutto dall'assunzione contemporanea di altri farmaci che possono sia aumentarne sia ridurne l'efficacia in quanto possono indurre o reprimere l'attività di un singolo enzima CYP. Il fumo ad es. è un forte induttore di CYP1A2 e così rende meno efficace un farmaco metabolizzato da questo enzima.
Antidepressivi
La maggior parte degli antidepressivi è metabolizzata tramite enzimi CYP con una moltitudine di possibili interazioni. Alcuni antidepressivi reprimono il CYP; in particolare gli SSRI fluoxetina e paroxetina sono inibitori potenti di CYP2D6. Questo può portare a livelli plasmatici aumentati di altri farmaci metabolizzati da questo enzima. Se ad es. la paroxetina è assunta insieme a tamoxifene usato nella prevenzione di recidive di un cancro alla mammella, la paroxetina riduce il livello di tamoxifene con un aumento della mortalità. Antidepressivi come la fluoxetina che inibiscono CYP2C19 interferiscono con l'attivazione dell'antiaggregante clopidogrel e perciò possono causare un aumento di eventi ischemici nelle persone trattate con clopidogrel. La contemporanea assunzione di amitriptilina e fluoxetina può portare a livelli tossici di amitriptilina con potenziali esiti letali.
L'iperico è un caso particolare: nonostante sia spesso considerato un farmaco antidepressivo 'naturale' induce una moltitudine di enzimi non solo CYP ma anche di altri tipi come la glicoproteina P che è importante nel metabolismo di molti farmaci, così può essere ad es. ridotta l'efficacia dei contraccettivi ormonali se assunti contemporaneamente.
Un'interazione spesso non molto considerata nella routine di prescrizione è quella tra antidepressivi SSRI e FANS (antiinfiammatori non steroidei). L'assunzione di un antidepressivo SSRI da solo ha una lieve potenza anti-aggregante con un solo basso rischio di emorragia nel tratto gastrointestinale. Associando SSRI e FANS questo rischio si moltiplica. Lo stesso vale per la contemporanea assunzione di farmaci anticoagulanti sia tradizionali (coumadin) sia di tipo nuovo NOAK (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) con un potenziamento del rischio di emorragie anche serie.
Antipsicotici
Gli antipsicotici in genere hanno scarsa attività di induzione o inibizione CYP. Ci sono comunque effetti farmacodinamici (interazioni non dovute al metabolismo ma al potenziamento di un effetto sul meccanismo d'azione di un farmaco). Qui sono importanti soprattutto gli effetti anticolinergici (secchezza della bocca, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma, disturbi di memoria) causati sia da antidepressivi sia da antipsicotici che nella terapia psichiatrica spesso sono usati in combinazione. Molto importante anche una possibile alterazione dell'attività elettrica cardiaca: il prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma con rischio di aritmia cardiaca potenziato se antidepressivi e antipsicotici sono usati in contemporanea, in particolare in persone anziane che possono avere già di base un prolungamento QT. In questi casi è sempre prudente effettuare un ECG con determinazione del QT prima di iniziare le relative terapie o combinazioni di farmaci.
Stabilizzanti dell'umore
Il litio è lo stabilizzante dell'umore più efficace, spesso indispensabile, ad es. nella terapia del disturbo bipolare. Generalmente viene usato con troppa riserva per i suoi potenziali effetti tossici e perché richiede il monitoraggio di alcuni parametri (litiemia, funzionalità tiroidea e renale). Spesso è comunque ben tollerato senza effetti collaterali e sono spesso anche sufficienti dosaggi piuttosto bassi. Il litio è un elemento metallico e non un farmaco sintetizzato, è fisiologicamente presente nell'organismo a concentrazioni basse essendo coinvolto in molti processi fisiologici. Il litio non viene metabolizzato ma viene escreto direttamente dai reni. Le possibili interazioni sono di tipo farmacodinamico se è alterata la funzionalità renale, ad es. da diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone) o anti-ipertensivi inibitori ACE che riducono l'escrezione di litio con possibile accumulo e tossicità del litio stesso. Diuretici risparmiatori di potassio non alterano l'escrezione del litio, mentre altri diuretici come i diuretici dell'ansa (furosemide) aumentano l'escrezione del litio.
Carbamazepina, acido valproico e lamotrigina sono altre molecole efficaci come stabilizzanti dell'umore. La carbamazepina induce una moltitudine di enzimi CYP e la glicoproteina P e presenta un alto rischio di ridurre la funzionalità di una serie di farmaci tra cui i contraccettivi ormonali e della quetiapina. L'acido valproico inibisce CYP2C9 e riduce così il metabolismo ad es. della lamotrigina.
Ho qui descritto solo alcuni meccanismi principali di interazione tra farmaci e psicofarmaci. Le possibilità di interazione sono molte ed è impossibile ricordarle tutte anche prescrivendo psicofarmaci nella pratica quotidiana. Nel dubbio è sempre bene consultare le monografie dei farmaci o banche dati specifiche. Nella mia personale esperienza è molto ben fatta e completa la banca dati contenuta nella App "iFarmaci" disponibile su Iphone e recentemente anche su Mac che del resto è anche un ottimo, completo e sempre aggiornato prontuario farmaceutico.