Agomelatina (Thymanax e Valdoxan): la melatonina truccata


thymanaxvaldoxan

Un abile marketing continua a p roporre l’agomelatina (Valdoxan, Thymanax) come antidepressivo con pochi effetti collaterali e buona efficacia. Il suo effetto sarebbe immediato e la sua azione non avrebbe il ritardo che hanno tutti gli altri antidepressivi. Avrebbe infine una buona efficacia anche nel migliorare il sonno, spesso disturbato nelle depressioni.
a cura del Dr. Reinhard Prior - Specialista e Docente di Neurologia

Studio di Neurologia Roma
Studio di Neurologia Bari

Non comporterebbe un aumento del peso come gli altri antidepressivi. Solo vantaggi insomma. E non si parla della sua epatotossicità potenzialmente grave con la necessità di periodici controlli delle transaminasi epatiche (dopo 3, 6, 12 e 24 settimane di terapia, entro 48 ore se c’è stato un aumento degli enzimi, con ogni aumento del dosaggio ripetendo gli intervalli di 3, 6, 12 e 24 settimane). La pubblicità non ne parla, e l’obbligo di controllo è nascosto nelle note in stampa piccola e non raramente ignorato anche dai colleghi.

L’iter di approvazione dell’agomelatina non è stato lineare: nel 2006 l ‘
EMEA nega l’autorizzazione del farmaco concludendo che l'evidenza sulla sua efficacia non era sufficiente. Di cinque studi clinici effettuati, solo due avevano dimostrato un effetto antidepressivo. Gli altri studi non sono mai stati pubblicati, ma sono consultabili nella relazione EMEA di rifiuto dell’approvazione. Nel 2009 invece viene data l'autorizzazione. Non è ben chiaro quali siano stati i ragionamenti esatti per concedere ora l'autorizzazione, e sembra che la decisione sia stata sofferta all'interno del gruppo di esperti facenti parte del comitato di valutazione. L'EMEA stessa scrive in una relazione al pubblico:

"ll comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha preso atto che i benefici di Valdoxan nel trattamento della depressione potrebbero essere inferiori a quelli osservati con altri antidepressivi. Tuttavia, considerando che il medicinale è caratterizzato da una nuova modalità d’azione, da un numero limitato di effetti collaterali e da un profilo di sicurezza diverso rispetto agli antidepressivi esistenti, il comitato ha concluso che Valdoxan potrebbe costituire un valido trattamento per alcuni pazienti, a condizione di controllarne spesso la funzionalità epatica".

La stessa pubblicazione specifica gli effetti collaterali:

“Gli effetti collaterali più comuni di Valdoxan (osservati in 1-10 pazienti su 100) sono mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, emicrania, nausea, diarrea, stitichezza, dolori nell’addome superiore (mal di stomaco), iperidrosi (eccessiva sudorazione), mal di schiena, affaticamento, aumento degli enzimi epatici e ansia”.

Negli Stati Uniti l’agomelatina non è mai stata approvata e Novartis, che era titolare dei diritti statunitensi, ha perfino ritirato la domanda di approvazione nel 2011 dopo che erano noti i risultati di studi clinici su larga scala (fase 3) poco promettenti. In Europa continua il marketing da parte di Servier, la casa farmaceutica francese.


Cos'è
l’agomelatina?

E' una molecola quasi identica alla melatonina (v. le figure sotto).


Ecco la
melatonina:




E qui sotto l’
agomelatina, che rispetto alla melatonina non presenta uno dei due gruppi NH della melatonina. Per il resto, è identica. L’agomelatina è più stabile rispetto alla melatonina, viene eliminata più lentamente dall’organismo e ha una durata d’azione più lunga.




L’agomelatina lega da agonista agli stessi ricettori della melatonina, inoltre da antagonista (a differenza della melatonina) lega ad un ricettore della serotonina (5-HT2C), il quale viene bloccato anche da altri antidepressivi da tempo in commercio come mirtazepina (Remeron) oppure mianserina (Lantanon). Questo, secondo il marketing, spiegherebbe la sua azione antidepressiva, tramite una disinibizione della neurotrasmissione noradrenergica e dopaminergica. Va detto che questo meccanismo è finora stato evidenziato in un
solo lavoro effettuato su ratti, effettuato e pubblicato dalla stessa ditta produttrice (Servier). Non è finora stato confermato da altri ricercatori e non è inoltre noto se queste osservazioni possano essere trasferite all’uomo. Il legame al ricettore 5-HT2C sarebbe inoltre, secondo la relazione EMEA, di bassa affinità. E’ perciò attualmente di significato incerto e probabilmente più che altro uno strumento di marketing.

E se l’agomelatina fosse anche nel suo effetto clinico quasi identica o simile alla melatonina? La melatonina è una molecola naturale presente nelle piante e in tutte le specie animali, dai molti effetti. Quello più propagato e più utilizzato in neurologia è una leggera azione ipnotica. Da molti è conosciuta come 'sonnifero naturale' e innocuo.

Anche per l’agomelatina vengono propagati i suoi effetti sull'induzione del sonno. E se fosse solo una melatonina con brevetto? La melatonina come sostanza naturale non è brevettabile, di basso costo, e perciò di scarso interesse per una compagnia farmaceutica. Un mese di Valdoxan costa invece circa 70 Euro al dosaggio di 25 mg o 140 Euro se il dosaggio dovesse essere aumentato a 50 mg. La melatonina al dosaggio di 25 mg non è mai stata studiata come antidepressivo. Si sa bene, oggi, che la melatonina è coinvolta nei meccanismi della depressione, può avere effetti sia depressivi che antidepressivi, e potrebbe essere tutto una semplice questione di dosaggio. Gli effetti della melatonina sul sonno sono ad es. fortemente condizionati dal dosaggio.

E’ attualmente incerto se l’agomelatina abbia un effetto antidepressivo. Mentre una recente
meta-analisi Cochrane è postiiva, un’altra analisi nel British Journal of Psychiatry conclude che un beneficio antidepressivo di agomelatina sia poco probabile. Comunque sia, se c’è beneficio, questo beneficio potrebbe essere identico a quello dell’originale naturale, la melatonina, se usata a dosaggi comparabili. Studi che non sono mai stati fatti. O se fatti, non pubblicati. Anche la Cochrane review annota nella sua conclusione che gli studi clinici meno favorevoli sull’efficacia dell’agomelatina non sono stati pubblicati - come spesso succede, la cosiddetta ‘pubblication bias’: ancora oggi si pubblicano e si citano spesso solo i risultati convenienti con distorsione della realtà.

Con tanti antidepressivi che non danneggiano il fegato e la melatonina liberamente disponibile, non so se questa melatonina truccata sia proprio un grande progresso.


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